Ретинопатия недоношенных (РН) является основной причиной слепоты у детей, рождающихся в цивилизованных странах. Это пролиферативное заболевание, причиной которого является незрелость структуры сетчатки у преждевременно рождённых детей. Неонатология развивается семимильными шагами и теперь даже у глубоко недоношенных новорождённых сохраняются высокие шансы на выживание. Вместе с этим растёт количество тяжёлых форм ретинопатии. Патогенез развития заболевания до конца не изучен, несмотря на то, что в этой области проводилось много исследований.
В развитии ретинопатии недоношенных особую роль играют 2 периода жизни ребёнка:
- 1 фаза наступает, если ребёнок родился и начал дышать между 22-й и 30-й неделей постконцептуального возраста, неразвитая сетчатка становится относительно гипероксической, а ретинальные сосуды прекращают расти.
- 2 фаза начинается между 31–34-й неделей постконцептуального возраста из-за огромного количества факторов роста и окислительных процессов в клетках, которые провоцируют неуправляемый рост сосудов сетчатки.
Сначала между сосудами и бессосудистой тканью клетчатки появляется линия, а за ней гребень ткани. Затем патологические сосуды прорастают в гребень и в полость стекловидного тела, прогрессирование состояния приводит к образованию рубцов, что и является причиной тракционного отслоения сетчатки.
Обычно при исследовании ретинопатии недоношенных врачи-офтальмологи не берут во внимание доклиническую стадию, а рассматривают только рубцовую или активную. Отечественные исследователи Сидоренко Е.И. и Николаева Г.В. в 2011 году устранили этот пробел, установив период и патогенез, когда развивается ретинопатия недоношенных.
Учёные обнаружили 5 факторов, которые влияют на развитие первой доклинической стадии ретинопатии недоношенных, а именно:
- избыток кислорода в сосудистой части сетчатки разрушает кислородозависимый гипоксический фактор (HIF-1) ангиогенеза;
- стекловидное тело накапливает излишек кислорода;
- интенсивная кислородная помощь (подключение к ИВЛ, дополнительная оксигенация, пребывание в кувезе);
- незрелая ауторегуляция капилляров в сосудистой части сетчатки, которая при контакте с кислородом, становится причиной тяжелого ангиоспазма;
- сопутствующая патология недоношенного ребенка.
В работе отмечается, что чем раньше малыш появляется на свет, тем чаще у него бывают спазмы сосудов. Также исследователи пришли к выводу, что созревание ауторегуляции сосудов сетчатки относится примерно к 30 неделям постконцептуального возраста. Авторы нашли решение ещё одной проблемы: если своевременно лечить сопутствующие заболевания у новорождённых, это поможет снизить тяжесть ретинопатии недоношенных.
Основной проблемой в лечении РН до сих пор считается отсутствие новых методов лечения, несмотря на то, что регулярно открываются новые возможности. Учёные считают, что у недоношенных детей образуются кислородсодержащие свободные радикалы, которые активируют эндотелий сетчатки и приводят к развитию ретинопатии недоношенных. Моноклональные и нейтрализующие антитела в процессе проведения клинических испытаний показали себя, как средства, борющиеся с воспалениями.
Генетические испытания, проводившиеся на мышах, подтвердили, что малая GTPase RhoB, вырабатывающаяся от стресса, является предпосылкой для патологического ангиогенеза. Исследователи считают, что различные механизмы, контролирующие активность GTPase, обеспечивают большие возможности для накапливания лекарства в определённой области.
Учёные из США и Китая в процессе эксперимента выявили, что ангиогенный фактор плейотропин активизируется в стекловидном теле больных с пролиферативной ретинопатией. Демонстрация проводилась на мышах. В результате выявлено, что интравитреальная инъекция антител положительно влияет на состояние сетчатки, а именно, предотвращает ретинопатию, сосудистые разрастания и неоваскуляризацию сетчатки.
Антитела, нейтрализующие плейотропин, повлияли на хориоидальную неоваскуляризацию в сторону улучшения (эксперимент с мышами), из чего можно сделать вывод, что плейотропин ухудшает сосудистое состояние хориоидеи. Вследствие эксперимента доказан проангиогенный эффект плейотропина (Ptn) на состояние сосудов и его участие в развитии глазных болезней у мышей. Учёные утверждают, что плейотропин можно использовать в качестве мишени для лечения антителами (Ab).
Учёные из Индии долгое время работали над изучением генетического фактора развития ретинопатии недоношенных. Они совершили прорыв в науке, благодаря картированию генов и изучению частот аллелей и генотипов, неравновесные сцепления и оценки гаплотипов, и доказали, что гены CFH, CFB, FBLN5, CETP и CXCR4 связаны с развитием ретинопатии недоношенных.
Эти данные были получены в процессе исследования недоношенных детей с диагнозом РН и без него. Проводился количественный анализ цитокинов и белков-кандидатов, полученных из стекловидного тела, а также слёз у детей с тяжелой формой ретинопатии недоношенных.
Для этой цели применялись следующие виды оценивания:
- вестерн-блоттинг,
- мультиплексные массивы гранул,
- зимография.
В процессе исследования выявлено, что факторы, вызывающие воспаление (C3, C4, IL-1ra и другие) не просто влияют на развитие ретинопатии недоношенных, но оказывают воздействие на разные стадии развития этого заболевания. Исследователи пришли к выводу, что высокий уровень активного комплемента в стекловидном теле, вызывает микроглию, из-за чего усиливается воспалительный процесс. Изучение патогенеза заболевания помогает проанализировать и подсчитать количество маркеров воспаления в слёзной жидкости, что позволяет составить ранний прогноз развития ретинопатии новорождённых и своевременно назначить терапию, облегчающую состояние пациента.
Японские учёные проводили эксперимент, где изучали генетические аномалии, которые являются причиной развития и тяжести ретинопатии недоношенных. Поскольку клиническая картина семейной экссудативной витреоретинопатии (FEVR) и ретинопатии недоношенных очень похожа, учёные набрали группу больных, страдающих тяжелой ретинопатией недоношенных, и проверили их на генетические мутации 3-х генов, которые отвечают за сигнальный путь рецептора wingless/int1 (Wnt) – FZD4.
Таким образом, 17 больных из контрольной группы прошли обследование методами ПЦР и прямого секвенирования генов ND, FZD4 и LRP5. Результаты эксперимента оказались интересными: у одного больного определяется мутация в гене LRP5, у второго больного определяется мутация в гене ND.
Учёные предположительно утверждают, что генетические аномалии в сигнальной системе рецептора Wnt в процессе роста сетчатки, могут являться причиной развития тяжелой формы ретинопатии недоношенных.
Эксперимент также наводит на мысль, что тяжелая ретинопатия недоношенных может быть полигенетической. Если сравнить генетические нарушения между тяжелыми и легкими случаями ретинопатии недоношенных, то мы, возможно, поймём этиологию развития этого заболевания. Исследователи высказывают предположение, что нужно и дальше исследовать эту область, чтобы понять, относятся ли эти генетические дефекты впервые выявленным в роду или являются наследственными. Так или иначе, генетические исследования позволяют на ранних стадиях выявлять случаи высокого риска и давать прогноз тяжести течения заболевания.
Последние эксперименты в изучении патогенеза ретинопатии недоношенных привели офтальмологов к возможности идентифицировать некий временной период и механизмы, которые являются спусковым механизмом развития ретинопатии недоношенных. Поэтому теперь многие специалисты уделяют внимание именно доклинической стадии развития заболевания. Они уже вплотную приблизились к возможности раннего выявления и профилактики РН.
Выявляя сопутствующие заболевания у младенцев, которые могут повлиять на патогенетический путь развития ретинопатии новорождённых и, изучая механизмы их действия, учёные пришли к тому, что эффективность скрининга значительно увеличилась. В скором будущем появится возможность генетического консультирования по профилактике развития ретинопатии недоношенных, что поможет выявлять потенциальные группы риска.
Подобные исследования дают надежду на решение проблем, связанных с лечением и профилактикой ретинопатии недоношенных, но требуют дальнейшего изучения патогенеза этого заболевания.
© Виджияпала К.Ш., Николаева Г.В., 2022. Полная версия статьи в журнале «Российская детская офтальмология», № 1 2022.
